После диагноза «первичный билиарный холангит» начинается лечение. Но назначить препарат — только часть задачи. Через определенное время врачу нужно ответить на следующий вопрос: удалось ли добиться необходимого ответа на терапию или заболевание по-прежнему может прогрессировать? Почему это важно, на двух историях пациентов показала Елена Широкова — доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО ПМГМУ им. И. М. Сеченова» Минздрава России.
Первичным билиарным холангитом (ПБХ) профессор занимается на протяжении 30 лет. По ее словам, только сейчас общественность обратила на заболевание внимание и тема стала обсуждаться широко. У лечения ПБХ две цели. Первая — предупредить прогрессирование заболевания, не допустить развития цирроза, печеночной декомпенсации и направления пациента на трансплантацию печени. Вторая — улучшить качество жизни. «Очень важный аспект — выраженная слабость, которая в большинстве случаев не коррелирует с тяжестью заболевания. И это выраженный кожный зуд, который в ряде случаев является единственной причиной направления на трансплантацию печени», — говорит Елена Широкова. Поэтому после начала терапии врачу важно определить риск прогрессирования заболевания и понять, отвечает ли пациент на лечение. При оценке ответа на урсодезоксихолевую кислоту (УДХК) используются разные критерии, но, как отмечает Широкова, фактически все они сконцентрированы прежде всего на двух показателях — щелочной фосфатазе (ЩФ) и билирубине.
Одни из наиболее употребимых — критерии Париж-1. Отсутствие ответа по ним определяется как повышение ЩФ более чем в три раза от верхней границы нормы, либо аспартатаминотрансферазы (АСТ) более чем в два раза, либо билирубина выше нормы. Париж-2 — более строгие критерии: повышение ЩФ и АСТ в полтора раза от верхней границы нормы и повышение билирубина. Но и это не предел. Широкова приводит данные длительного исследования, в котором пациентов, получавших УДХК, наблюдали более 13 лет. Самая высокая выживаемость отмечалась у пациентов с уровнем ЩФ меньше или равным норме и билирубином ниже 0,6 верхней границы нормы.
«Если пациенты отвечают на терапию через 12 месяцев по критериям Париж-1, то они живут так же, как люди сопоставимого пола и возраста, не имеющие этого заболевания. Но если ответа нет, то выживаемость этих пациентов драматическим образом снижается», — отмечает профессор.
Именно оценка ответа на лечение становится ключевой в первой истории.
Пациентке 52 года. Диагноз ПБХ установлен год назад. Женщину беспокоят умеренный кожный зуд, усиливающийся ночью, и слабость. У нее выявлены антимитохондриальные антитела. Биопсию печени не проводили — необходимости в этом не было. Исходно уровень ЩФ превышал верхнюю границу нормы более чем в три раза. Общий билирубин находился в пределах референсных значений, как и альбумин. По данным фиброэластометрии показатели фиброза были невысокими — фактически фиброза не было.
Пациентка получала УДХК в дозе 13 мг на килограмм массы тела в день. По оценке Широковой, это была пациентка с ранней стадией заболевания и низким риском неблагоприятных событий. Через 12 месяцев лечения ЩФ снизилась, но по-прежнему превышала верхнюю границу нормы в 1,9 раза. Билирубин несколько вырос, хотя оставался нормальным. Жесткость печени по данным фиброэластометрии сохранялась на нормальных значениях. Получается, лечение дало результат, но ответ был не полным, а частичным.
Что делать в такой ситуации? Прежде всего — проверить, как пациент принимает назначенный препарат.
«Мы, безусловно, должны проверить, привержена ли пациентка терапии, поскольку многие пациенты либо бросают принимать лекарство, либо, что очень важно, принимают его в недостаточной, неадекватной дозе», — объясняет Широкова.
В случае этой пациентки доза была адекватной. Тогда врачи стали искать другие возможные причины. Было необходимо исключить вариантный синдром — или, как его раньше называли, перекрестный, overlap-синдром, — аутоиммунный гепатит, сопутствующие заболевания печени, лекарственные поражения. Все это исключили. Оставался неполный ответ на терапию, а вместе с ним — возможный риск прогрессирования заболевания.
Врачи приняли решение об эскалации лечения и добавили фибрат как терапию второй линии. Через шесть месяцев ЩФ снизилась до 1,3 верхней границы нормы при нормальном билирубине. «Ранняя эскалация терапии изменила прогноз нашей пациентки», — говорит Елена Широкова.
Вторая пациентка старше — ей 60 лет. Ее беспокоят выраженный кожный зуд, слабость и темная моча. Диагноз ПБХ установлен три года назад. У женщины также выявлены антимитохондриальные антитела. Но дальше ее история складывалась иначе: наблюдалась она нерегулярно, терапия была начата не сразу, УДХК пациентка также принимала нерегулярно.
К моменту обращения уровень ЩФ превышал верхнюю границу нормы уже в 4,5 раза. Билирубин — в 1,8 раза. Альбумин находился на нижней границе нормы, несколько снизились тромбоциты. Другим было и значение жесткости печени — 9,6 кПа.
Пациентке назначили регулярную терапию УДХК. Через шесть месяцев ЩФ немного снизилась, но оставалась значительно повышенной — 3,8 верхней границы нормы. Одновременно билирубин вырос до 2,2 верхней границы нормы. Альбумин снизился и оказался уже ниже нижней границы нормы, продолжали снижаться, хотя и незначительно, тромбоциты.
По оценке Широковой, эти показатели уже позволяли говорить о признаках достаточно продвинутой стадии заболевания печени. Теперь нужно было понять не просто то, отвечает ли пациентка на лечение, но и оценить ее дальнейший прогноз. Для этого врачи используют, в частности, расчетный индекс GLOBE. В него входят возраст на момент начала терапии и показатели, по которым через год оценивается ее эффективность: ЩФ, билирубин, альбумин и тромбоциты.
В случае этой пациентки расчет показал, что десятилетняя выживаемость составляет 12%. Еще один прогностический инструмент — индекс UK-PBC. Он позволяет оценить риск терминальной печеночной недостаточности или смерти без трансплантации. В нем учитываются уровень билирубина, трансаминаз и ЩФ через год терапии, а также исходные показатели тромбоцитов и альбумина. У пациентки пятилетний риск составил 19,6%.
В этой истории Широкова выделяет сразу несколько «красных флагов»: повышенный билирубин, сниженный альбумин, тромбоцитопению и отсутствие ответа на УДХК. «Ошибкой реальной практики будет продолжать наблюдение такой пациентки, оставляя ее на монотерапии урсодезоксихолевой кислотой», — подчеркивает профессор.
По представленному Широковой алгоритму, у пациентов на поздней стадии или с факторами риска недостаточного ответа, которые могут быть оценены уже через шесть месяцев терапии, возможно назначение терапии второй линии — УДХК и фенофибрата с последующей оценкой.
В целом эскалация терапии, как объясняет профессор, предполагает назначение фибратов либо обетихолевой кислоты, либо направление в центр трансплантации. Если заболевание будет прогрессировать до цирроза печени с развитием портальной гипертензии, может встать вопрос о трансплантации. Задача врача в такой ситуации — стабилизировать биохимические параметры, замедлить прогрессирование заболевания и, если необходимость сохранится, подготовить пациента к трансплантации.
В первой истории заболевание находилось на ранней стадии, значимого фиброза не было, а пациентка относилась к группе низкого риска неблагоприятных событий. Через год терапии выяснилось, что ответ на УДХК есть, но он частичный. Врачи проверили дозу, исключили другие возможные причины и усилили терапию. Во второй истории диагноз был установлен три года назад, пациентка наблюдалась нерегулярно, лечение было начато не сразу и УДХК принималась нерегулярно. К моменту обращения врачи увидели уже другую картину: высокий билирубин, сниженный альбумин, тромбоцитопению, значительно повышенную ЩФ и отсутствие ответа на УДХК. Именно поэтому, по словам Широковой, важно исходно оценивать риск прогрессирования заболевания, проводить фиброэластометрию и индивидуализировать биохимические цели терапии на основании данных конкретного пациента.
Отдельный вопрос — сколько ждать после начала лечения, прежде чем оценивать результат. Традиционной контрольной точкой остаются 12 месяцев. Но для некоторых пациентов этот срок может быть слишком большим.
Среди основных вызовов реальной практики Широкова называет позднюю диагностику и недостаточную оценку ответа на терапию. Около 40% пациентов не отвечают на УДХК, что диктует необходимость разработки методов терапии второй линии.
При этом анализы — только одна сторона лечения ПБХ. Другой остается качество жизни. По словам профессора, в настоящий момент нет эффективного лечения утомляемости, когнитивных нарушений и кожного зуда.
Практические решения Широкова формулирует так: ранняя диагностика и своевременное начало терапии, четкий протокол мониторинга пациентов, оценка ответа через 6–12 месяцев, активная эскалация терапии при частичном ответе и индивидуализированный подход.
«Первичный билиарный холангит — это заболевание управляемое, если своевременно проводится оценка ответа на терапию и своевременно осуществляется ее эскалация», — заключает Елена Широкова.
